冠状病毒的药物研发
人类冠状病毒是导致普通感冒和严重呼吸道感染的病毒家族。截至目前，已知能感染人的冠状病毒共有7种，分为高致病性及低致病性冠状病毒两类。低致病性冠状病毒主要引起普通感冒等轻度呼吸道感染，包括HCoV-229E（α冠状病毒）、HCoV-NL63（α冠状病毒）、HCoV-OC43（β冠状病毒）、HCoV-HKU1（β冠状病毒）。高致病性冠状病毒会引起严重的呼吸道疾病，有较高的致病率和死亡率（如SARS-CoV-2），对于此类病毒，迪福润丝生物采用假病毒（如新冠假病毒等）的方式来降低实验安全风险，进行后续药效评价。
开发针对冠状病毒的广谱抗病毒药物是应对未来冠状病毒大流行的一项重要策略。为了验证药物的广谱性和药效，通常需要进行以下几个方面的测试和验证：
1. 多种冠状病毒株的体外活性测试
细胞实验：在不同的细胞系中测试药物对多种人类冠状病毒（如HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV-2等）的抑制活性。通过观察病毒复制和宿主细胞病变效应（CPE）的变化来评估药物的效果。
2. 小鼠或其他动物模型的体内验证
使用不同的动物模型（如hACE2小鼠、LVG黄金地鼠）进行体内测试。通过感染多种冠状病毒，评估药物的有效性、毒性、药代动力学（PK）以及药效动力学（PD）等参数。
通过体内体外的实验，可以验证药物对多种人类冠状病毒的有效性。然而，在体内药效评价实验中，并非所有毒株感染动物后都会出现和感染人类后的相似症状，也并非所有动物都适合作为模型动物。
疾病动物模型的建立
疾病动物模型是指在实验室环境下通过人工或自然手段模拟人类疾病的动物，用于研究疾病的发病机制、筛选药物、评估治疗方法及疫苗的有效性等。这些模型在医学研究中具有重要意义，因为它们可以提供与人类疾病相似的生物学反应，有助于更好地了解疾病发展进程并开发治疗手段。
以下是几种常用动物模型的介绍：
1. hACE2小鼠
hACE2小鼠是通过转基因技术将人类血管紧张素转化酶2（ACE2）基因引入小鼠体内，生成表达该人类蛋白的转基因小鼠。这种模型被广泛用于研究与ACE2受体结合的病毒感染机制，尤其是在新冠病毒（SARS-CoV-2）研究中，hACE2小鼠被广泛用来研究病毒的致病性、传播性以及测试潜在的抗病毒药物和疫苗。
2. LVG黄金地鼠
LVG黄金地鼠（LVG Syrian hamster），也称为叙利亚地鼠，是一种用于感染性疾病研究的重要动物模型。它们对SARS-CoV-2病毒高度敏感，因此被广泛用于新冠病毒感染和传播的研究。此外，LVG黄金地鼠也被用来研究其他病毒，如流感病毒和登革热病毒等。这种动物模型的优势在于它们与人类的免疫反应更为接近，所得实验结果具有较好的临床相关性。
3. Balb/C小鼠
Balb/C小鼠是实验室中广泛使用的近交系小鼠，具有良好的繁殖能力和免疫反应特性，适用于多种类型的生物医学研究，尤其是免疫学、肿瘤学和传染病研究。Balb/C小鼠由于其相对均一的基因背景，可以提供较为一致的实验数据，因此在研究疾病机制和测试疫苗或药物时被广泛应用。
迪福润丝生物在冠状病毒领域建立了较为完善的疾病动物模型，通过模拟人类疾病的进程，帮助科学家深入了解疾病的发生发展，为开发新药和新疗法提供了宝贵的实验基础。
冠状病毒疾病动物模型建立的难点及经验谈
动物模型常被称为实验室中的“患者”。动物模型关键是研究病原对动物的致病性问题，也就是说，动物能不能被病原感染，复制、模拟出全部或部分疾病特征。对于病毒性病原，其感染往往通过特异性受体进入细胞，而受体的进化有时并不随动物种类近似而接近。因此，给动物模型的制备带来了不确定性和复杂性，这也是目前有些病原没有理想的动物模型的原因之一。
1） 动物敏感性
需要证明病原能够在该种动物体内复制，也就是说在感染的动物中必须能检测到活性病原来证明病原体内的复制。最有效的方法是，接种病毒后，在一定时间内能够从动物体内分离到病毒。一个有效的疾病动物模型应该能够准确地模拟人类疾病的症状、病理变化以及疾病进程，包括疾病的严重程度和可能的致死率。只有当模型能够反映出疾病的严重程度，包括可能导致死亡的情况时，研究人员才能更准确地评估潜在治疗方法的有效性和安全性。
通常，在毒株不具备感染实验动物模型的情况下，迪福润丝生物可通过构建小鼠适应株来解决致病力的问题，建立更加有效的实验模型以提供可靠数据。
2） 需要相似的病理学变化
模型动物应该表现出和患者相似度高的组织病理学改变。疾病特有的病理学改变是疾病发生发展的基础，也是病原和机体博弈的原发地，各种组织，特别是靶器官组织的特异性损伤，是模型判定的关键指标。
3） 证明病原可诱导机体产生特异性免疫反应
特异性抗体通常在感染10天左右可检测到，两周时升高，三四周达高峰。中和抗体的检测非常重要，是模型应用评价的基础性指标，细胞免疫、炎性因子的检测也是评判的重要指标