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【新品推荐】C1S-未来已来?补体靶向治疗进入2.0时代

作者:苏州近岸蛋白质科技股份有限公司 2024-11-15T00:00 (访问量:5885)

2024年10月,赛诺菲将补体C1S抗体药物Enjzymo的全球权益出售给意大利老牌药企Recordati。该药物主要用于治疗自身免疫性溶血性贫血,后者支付8.25亿美元预付款,2.5亿美元商业里程碑金额。据统计,截至2024年8月,Enjzymo收入超1.1亿美元,预计2025财年收入将超过1.65亿美元。随着对补体药物研究的不断深入,在研补体药物数量持续增长,适应症也拓展到神经学、眼科、肌无力和糖尿病肾病等,补体药物也进入了2.0新时代。

补体系统和C1S在维持体内平衡方面起着关键作用,他们的功能障碍与多种罕见病及自身免疫性疾病相关。激活的C1S会作用于许多细胞蛋白并发挥多种调节作用,已发现激活的C1S从细胞表面切割主要组织相容性复合体I (MHC I)并水解β2-微球蛋白(β2-microglobulin,B2M),影响T细胞介导的免疫反应。C1S还可以切割高迁移率族蛋白B1(HMGB1),这是自身免疫性疾病中的一种显著的自身抗原。因此,C1S激活会通过多种机制影响生理和病理过程。另外,C1S的抑制可以在补体级联反应的早期阶段阻断该系统。因此,通过抑制C1S来抑制过度活化的补体通路成为了新的选择。

近岸蛋白提供高质量C3/C5/C8/C1S/C1q R1等系列补体蛋白产品,适用于动物免疫、抗体筛选、功能评估和质量控制等不同环节的需求。

C1S靶点简介

补体是一组多分子能自身装配的生物活性系统,由近20种理化性状和免疫学特性不同的血浆蛋白组成,被激活时,前体各成分分子便按一定顺序呈链锁的酶促反应。有两种活化途径:“经典途径”(抗原抗体结合而启动)及“替代途径”(被微生物等激活)。激活所产生的小肽可致炎症反应及调节免疫等。

经典途径由C1触发,C1是一种由识别蛋白C1q和两种丝氨酸蛋白酶C1r和C1S组成的多分子复合物。在C1q识别之后,C1r被自动激活,并进而激活C1S。C1r和C1S的激活都涉及切割特定的Arg-Ile键,将单链原酶转化为二硫键连接的活性蛋白酶(A和B)。活化的C1S随后裂解底物C4和C2,导致C3转化酶(C4b和C2b的复合物)的形成,C3转化酶将C3裂解为C3a和C3b,然后裂解C5并触发由C5b、C6、C7、C8和聚合物C9组成的所谓膜攻击复合物(MAC)的形成[1-4]

图1. C1S经典途径和替代途径

C1S基因位于12号染色体的短臂(12p13.31),包含12个外显子,编码688个氨基酸的前体C1S蛋白[5,6]。在其N末端区域,该蛋白含有通过表皮生长因子(EGF)样结构域连接的CUB2和CUB1结构域,随后是补体控制蛋白(CCP)模块CCP1和CCP2。C1S的C末端区域具有丝氨酸蛋白酶(SP)结构域(残基423-688),其包含活化肽样片段(残基424-437)。在其活化过程中,C1S被切割成422个氨基酸的重链(A链)和251个氨基酸的轻链(B链)。值得注意的是,C1S在许多位点被糖基化,其丝氨酸蛋白酶活性显示出胰蛋白酶样特异性,并切割底物蛋白中的精氨酸键。

 

靶向C1S药物的进展

补体系统和C1S在维持体内平衡中的关键作用使它们的功能障碍与多种疾病相关。C1S的异常激活影响自身免疫性和感染性疾病和癌症的发展,并作为信息生物标志物和治疗靶点。目前,已经开发了许多靶向C1S的小分子、肽和单克隆抗体。其中一些抗体正在临床试验中进行评估,而由赛诺菲(Sanofi)的全资子公司Bioverativ研发的抗C1S抗体sutimlimab于2022年02月04日首次在美国上市,并于2022-11-15在欧盟EMA获批上市。sutimlimab是first-in-class单克隆抗体,通过靶向抑制C1S阻止CAD中的C1激活溶血的发生。sutimlimab是第一个治疗CAD溶血的药物,并且FDA已授予sutimlimab突破性药物资格和孤儿药资格。

表1.靶向C1S药物的进展

 

产品推荐

Recombinant Human C1S (Cat.No.:C42Y)

近岸蛋白现推出高质量重组Human C1S由人源细胞表达,蛋白经C1R切割形成A链和B链,生物活性经过BLI亲和力验证,适用于动物免疫、抗体筛选、功能评估和质量控制等不同环节的需求,加速您的抗体药物开发进程。

实验数据展示

生物活性经过BLI亲和力验证

Loaded Recombinant Human Complement C1S (C-6His) (Cat#C42Y) on Pro-A Biosensor, can bind Recombinant anti-C1S antibody (Sutimlimab) with an affinity constant of 8.73 nM as determined in BLI assay. 

 

补体相关产品

Target Protein

Product Name

Cat.No.

C3

Recombinant Human C3a

CP21

Recombinant Mouse C3a

CM99

C5

Recombinant Human C5a

CR52

Recombinant Mouse C5

C075

C8

Recombinant Human C8 gamma (N-6His)

CH44

C1q R1

Recombinant Human C1q R1/CD93 (C-6His)

C405

Recombinant Mouse C1q R1/CD93 (C-6His)

C36B

Recombinant Cynomolgus C1q R1/CD93 (C-6His)

C35Y

C1QBP

Recombinant Human HABP1/ C1QBP (C-6His)

CF70

Complement Factor B

Recombinant Human CFB (C-6His)

C329

Complement Factor D

Recombinant Human CFD (C-10His)

CP27

Recombinant Mouse CFD (C-6His)

CP03

Complement Factor H

Recombinant Human CFH (C-6His)

CI77

Recombinant Mouse CFH (C-6His)

CB05

Complement Factor H Related Protein

Recombinant Human CFHR1 (C-6His)

C585

Recombinant Human CFHR2 (C-6His)

C517

Recombinant Human CFHR3 (C-6His)

CC31

Recombinant Human CFHR4 (C-6His)

CC30

Recombinant Human CFHR5 (C-6His)

CC74

Complement Factor MASP3

Recombinant Human Complement Factor MASP3 (C-6His)

C655

 

参考文献

[1]Jager U, D'Sa S, Schorgenhofer C, Bartko J, Derhaschnig U, Sillaber C, et al. Inhibition of complement C1S improves severe hemolytic anemia in cold agglutinin disease: a first-in-human trial. Blood (2019) 133:893–901. doi: 10.1182/blood-2018-06-856930

[2]Roth A, Barcellini W, D'Sa S, Miyakawa Y, Broome CM, Michel M, et al. Sutimlimab in cold agglutinin disease. N Engl J Med (2021) 384:1323–34. doi: 10.1056/NEJMoa2027760

[3]Nikitin PA, Rose EL, Byun TS, Parry GC, Panicker S. C1S inhibition by BIVV009 (Sutimlimab) prevents complement-enhanced activation of autoimmune human b cells In vitro. J Immunol (2019) 202:1200–9. doi: 10.4049/ jimmunol.1800998

[4]Peerschke EI, Panicker S, Bussel J. Classical complement pathway activation in immune thrombocytopenia purpura: inhibition by a novel C1S inhibitor. Br J Haematol (2016) 173:942–5. doi: 10.1111/bjh.13648

[5]Tosi M, Duponchel C, Meo T, Julier C. Complete cDNA sequence of human complement cls and close physical linkage of the homologous genes cls and clr. Biochemistry-US (1987) 26:8516–24. doi: 10.1021/bi00400a004

[6]Nguyen VC, Tosi M, Gross MS, Cohen-Haguenauer O, Jegou-Foubert C, de Tand MF, et al. Assignment of the complement serine protease genes C1r and C1S to chromosome 12 region 12p13. Hum Genet (1988) 78:363–8. doi: 10.1007/BF00291737

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